Вещества, снижающие тонус сосудов
Выраженное влияние на функцию почек оказывает отечественный препарат хлорацизин — производное фенотиазина, обладающее сосудорасширяющим действием. На мышах и крысах препарат в дозе 2,5—5 мг/кг вызывает значительное нарастание диуреза и салуреза (Берхин Е. Б., 1968). Особенно заметно усиливается под его влиянием выделение натрия. Экскреция креатинина увеличивается незначительно. Эффект хлорацизина не ограничивается ближайшими сутками после введения. Подъем диуреза продолжается, как правило, в течение 3—4 дней после однократного введения, хотя повышение натрийуреза в это время уже не наблюдается. На собаках хлорацизин (1 — 4 мг/кг) не вызывает существенного подъема уровня диуреза в ближайшие 4 часа, но примерно в половине случаев усиливает экскрецию натрия. В суточных опытах на собаках препарат достоверно увеличивает диурез и натрийурез (Воронцов В. В., 1975).
Убедившись в необычайно выраженном влиянии хлорацизина на функцию почек, мы, естественно, занялись изучением механизма его действия. Было показано, что влияние препарата на диурез и натрийурез не является прямым, так как при введении его в почечную артерию (2—3 мг/кг в течение 20—30 минут) наблюдается даже снижение диуреза и натрийуреза в данной почке за счет усиления реабсорбции (Берхин Е. Б. и др., 1973; Воронцов В. В., 19756). Это указывает на то, что диуретическое действие хлорацизина не связано с непосредственным действием на канальцевые процессы. Поскольку хлорацизин оказывает сосудорасширяющий эффект, представляло интерес выяснить его влияние на почечное кровообращение. С этой целью были проведены острые и хронические опыты на собаках (Никитин А. И., 1969) и крысах (Воронцов В. В., 1975). При внутривенном введении он увеличивал почечный кровоток у собак, как в острых, так и в хронических опытах. У крыс спустя 1—11/2 часа после подкожного введения хлорацизина во всех случаях наблюдалось усиление почечного плазмотока в среднем на 20%. Интересно, что этот эффект сохранялся через сутки после введения препарата. Это представляется важным, если учитывать длительность диуретического действия.
Как уже упоминалось, на первом этапе исследования не было отмечено достоверного усиления экскреции креатинина у крыс после введения им хлорацизина, на основании чего предположили, что эффект препарата связан главным образом с угнетением канальцевой реабсорбции натрия и воды. Однако более тщательное исследование величин клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции у крыс показало, что суточная фильтрация под влиянием хлорацизина существенно повышается наряду со снижением относительной реабсорбции, что является важным фактором, обусловливающим мочегонные свойства препарата (Воронцов В. В., 1975). Усиление фильтрации можно объяснить как изменениями почечной гемодинамики, так и отчасти снижением концентрации белка в плазме, что, кроме повышения внутрисосудистого объема и снижения показателя гематокрита (Воронцов В. В., 19756), несомненно оказывает влияние и на канальцевую реабсорбцию. Как уже говорилось, на реабсорбцию в проксимальном отделе оказывают влияние физические факторы. Изучение транспорта «осмотически свободной» воды при введении хлорацизина при различных уровнях гидратации указывает на такую возможность. Кроме того, усиление медуллярного кровотока может снизить осмотический градиент в мозговом веществе. Действительно, под влиянием хлорацизина снижается концентрация натрия во внутреннем отделе мозгового вещества почки крысы на 29%, в наружном мозговом веществе — на 17%, тогда как в корковом веществе изменений отмечено не было (Воронцов В. В., 1975).