Антагонисты, альдостерона
Альдостерон является генетическим индуктором, который, проникая в ядра клеток, усиливает синтез РНК, ответственных за образование переносчика, участвующего в транспорте натрия через апикальную мембрану. Этим объясняется латентный период, необходимый для развития действия альдостерона. Актиномицин О предотвращает влияние альдостерона на транспорт натрия. Калийуретическое действие альдостерона является самостоятельным, не связанным с биосинтезом белка. Усиленное поступление натрия через апикальную мембрану в цитоплазму стимулирует АТФазу базальной мембраны, усиливая транспорт натрия, что в свою очередь отражается на клеточном метаболизме.
Исходя из того что при ряде отечных состояний повышена секреция альдостерона, предприняли попытку применить в качестве диуретиков ингибиторы биосинтеза этого гормона, но они не нашли практического применения из-за отсутствия строгой специфичности. Антагонисты альдостерона, обладающие конкурентным действием на уровне почки по типу антиметаболитов, используются широко.
В 1957 г. было показано, что некоторые стероидные лактоны, так называемые спиролактоны, имеющие в положении С-17 остаток пропионовой кислоты, являются антагонистами альдостерона и дезоксикортикостерона в отношении влияния на почки. Авторы вводили эти препараты адреналэктомированным крысам, получавшим одновременно альдостерон, и установили, что резко сниженный под влиянием альдостерона коэффициент натрий / калий в моче заметно повышается в зависимости от дозы вводимого спиролактона. Впоследствии было синтезировано ацетилтиопроизводное одного из этих соединений – спиронолактон, которое чаще других применяется в практике. Эти соединения благодаря химической близости конкурируют с минералокортикоидами за связь с рецептором клетки; причем на одну молекулу альдостерона нужно 2000 – 10000 молекул антагониста (Rorive, 1973). Спиролактоны не проявляют своего действия при отсутствии минералокортикоидов, например у адреналэктомированных животных или у больных аддисоновой болезнью, не получающих заместительной терапии, т.е. не обладают самостоятельным действием на почки, в том числе не изменяют фильтрацию и почечный кровоток.
Предполагается, что спиролактоны связываются в ядрах клеток с особыми рецепторными белками, которые имеют сродство к альдостерону, но не к другим стероидным соединениям, например половым гормонам (Розен В.Б. и др., 1971). Не исключено, что спиронолактон конкурирует с альдостероном уже на этом этапе фиксации гормона в ядре. В результате блокады действия альдостерона резко снижается поступление натрия в клетку, и его транспорт с помощью натрий-калиевого насоса снижается. Вместе с этим уменьшается и перенос калия в обратном направлении.
Не исключено также, что в действии антиальдостероновых препаратов есть и другие стороны. Кроме того, на изолированной коже лягушки спиронолактон не только предотвращает действие альдостерона, но и угнетает транспорт натрия при отсутствии альдостерона в растворе (Наточин Ю.В., 1973).
Помимо широко применяемого спиронолактона, в последнее время в качестве антагониста альдостерона испытывали канреневую кислоту, которая применяется в меньших дозах и, кроме того, соли ее обладают некоторым кардиотоническим и антиаритмическим действием (Rorive, 1973).