Триамтерен и амилорид
В начале 60-х годов появился новый диуретик – производное птеридина – триамтерен. Особенностью его действия явился натрийуретический эффект при отсутствии влияния на калийурез. Клиническое испытание препарата показало, что триамтерен способен даже уменьшать калийурез, вызываемый другими диуретиками, например тиазидами (Сидоренко Б.А., 1966, и др.). Эта особенность дала повод вначале считать триамтерен антагонистом альдостерона. Однако вскоре выяснилось, что это не так, поскольку: а) триамтерен сохраняет свой эффект на адреналэктомированных животных; б) он действует только в почках и не изменяет, например, соотношение натрия и калия в слюне, что характерно для альдостерона; в) при его комбинации со спиронолакто-ном наблюдается добавочный эффект. В связи с этим считается, что триамтерен обладает самостоятельным действием, которое заключается в понижений натриевой проницаемости апикальной мембраны, вследствие чего концентрация натрия в клетке падает и активный транспорт подавляется. Это в свою очередь уменьшает поступление калия через базальную мембрану и его секрецию в мочу.
Сходным с триамтереном действием обладает амилорид – производное пиразина с гуанидиновым заместителем. Он обладает еще более выраженными «калийсберегающими» свойствами. На мочевом пузыре земноводных вскоре после воздействия амилоридом на слизистую поверхность начинается угнетение транспорта натрия и снижение его содержания в ткани пузыря. Однако при воздействии на серозную поверхность эффекта не было. Следовательно, амилорид блокирует проницаемость мукозной поверхности (аналогичной апикальной мембране в почках), т.е. пассивный ток натрия. Кроме того, при угнетении натриевого насоса на базальной мембране содержание натрия в клетке было бы повышено. Амфотерицин В, относящийся к группе полиеновых антибиотиков, при воздействии на слизистую поверхность немедленно прекращает действие амилорида. Этот антибиотик неспецифически увеличивает проницаемость эпителия для многих веществ. В связи с этим было высказано предположение, что механизм действия обоих веществ различен, и амилорид, вероятно, блокирует натриевый переносчик на апикальной мембране, хотя возможны и другие пути, например уменьшение проницаемости натриевых каналов вследствие конформации мембранных белков. По всей вероятности, в механизме блокады натриевой проницаемости апикальной мембраны амилоридом принимают участие ионы кальция, так как при их отсутствии амилорид не оказывал влияния на транспорт натрия через кожу лягушки. Предполагается, что амилорид, взаимодействуя с кальцием и мембранным белком, закрывает натриевые каналы.
Данные, полученные на мочевом пузыре, были подтверждены результатами исследований, проведенных на коже лягушки (Dorge, Nagel, 1970; Salako, Smith, 1970). Амилорид не изменял короткозамкнутый ток с внутренней поверхности кожи, но снижал его при воздействии с наружной стороны. При этом потребление кислорода не изменялось. Амилорид мешал усилению короткозамкнутого тока вазопресиином, теофиллином и цАМФ. Для того чтобы усилить транспорт натрия на фоне амилорида, требовалось повысить концентрации этих веществ.