Другие диуретики
Число синтетических мочегонных средств постоянно увеличивается. Большинство их относится к сульфон-амидным препаратам, т.е. по химической структуре напоминают диакарб, тиазиды, фуросемид. В данном разделе мы кратко рассмотрим некоторые из этих соединений, известнце сравнительно давно или появившиеся в последние годы.
Хлорталидон. Клопамид.
В 1959 г. началось изучение нового сульфонамидного препарата хлорталидона, а несколько позже появилось соединение с пиперидиновым ядром – клопамид.
Хлорталидон – малотоксичный препарат. Крысы хорошо переносят ежедневное введение его по 1–2 г./кг. По сравнению с тиазидами и фуросемидом он значительно медленнее выделяется из организма (главным образом с желчью) и действует хотя и менее сильно, но более продолжительно. В клинике хлорталидон оказался наиболее эффективным при сердечной недостаточности (в том числе иногда при рефрактерности к тиазидам), гипертонической болезни, а также при токсикозах беременности и в детской практике. На высоте своего действия хлорталидон несколько снижает клубочковую фильтрацию, умеренно повышает калийурез, усиливает экскрецию аммиака, а также кальция и магния. Выраженность натрийуретического действия заметно снижается при низкой исходной фильтрации (Сидоренко Б.А. и др., 1974). По сравнению с тиазидами и фуросемидом действие хлорталидона более длительно и может проявляться в течение двух суток и более после однократного приема 0,2 г.
Клопамид повышает диурез и натрийурез у животных за счет главным образом угнетения реабсорбции в проксимальном отделе нефрона; почечный плазмоток и фильтрация не изменяются (Fluckiger еt аl., 1963). Согласно данным Ю.В. Наточина (1969), действие клопамида локализуется в дистальном отделе нефрона. По всей вероятности, действие его проявляется в обоих отделах. По сравнению с хлорталидоном он меньше влияет на калийурез, действует менее продолжительно, но несколько сильнее. Применяемые дозы примерно в 10 раз меньше (0,02–0,03 г.). Интересно, что на изолированной коже лягушки клопамид не оказывает влияния на транспорт натрия, тогда как при резорбтивном действии у этих животных наблюдается четкий натрийуретический эффект (Наточин Ю.В., 1972). Это указывает на то, что системы транспорта натрия в почках и коже лягушки не идентичны. Попутно напомним, что кожа лягушки слабо реагирует в отношении угнетения транспорта натрия и при введении фуросемида (Наточин Ю.В., Лаврова Е.А., 1974). Согласно исследованиям Г.А. Михайлова (1976), клопамид угнетает окислительный обмен в изолированных митохондриях крыс и их способность поглощать кальций.
Метолазон.
В начале 60-х годов было проведено испытание сульфонамидного производного хинозолинона – хинетазон. Дальнейший синтез в этом направлении привел к появлению производного хинетазона с толиловым радикалом – метолазона. От своего предшественника он отличается более сильным и длительным действием. Первые же исследования, проведенные на собаках и людях клиренсным методом, показали, что метолазон усиливает натрийурез, не изменяя клубочковую фильтрацию. Он не нарушает концентрирование мочи, но снижает образование «осмотически свободной» воды, что указывает на угнетение транспорта натрия в «разводящем сегменте» (Michelis еt аl., 1970). Это действие, напоминающее действие тиазидов, было подтверждено в клинических исследованиях, причем метолазон угнетает реабсорбцию натрия и в проксимальном отделе. В пользу этого говорили, в частности, угнетение реабсорбции фосфатов (при неизменном уровне кальция в крови), а также данные исследований, проведенные на собаках с помощью метода микропункций. Показано, однако, что это действие, в отличие от большинства сульфонамидных диуретиков, не связано с ингибированием карбоангидразы. Возможно, в связи с этим метолазон обладает сравнительно незначительным калийуретическим действием, которое становится заметным только при очень высоком натрий-урезе, не проявляется при умеренном, а на фоне низкого натрийуреза экскреция калия может даже снижаться.
Метолазон обладает длительным действием. Эффект однократно введенной дозы может продолжаться до 2 дней и более, что объясняется прочной связью его с белками плазмы. У собак метолазон выделяется частично за счет канальцевой секреции. Снижение его секреции при введении пробенецида не влияет на диуретический эффект. К сожалению, пока еще нет данных о молекулярных механизмах действия метолазона.
Буметанид.
По сравнению с другими сульфон-амидными диуретиками он имеет несколько необычное химическое строение. В формуле большинства тиазидов, а также фуросемида и только что рассмотренного метолазона в ортоположении к сульфамидной группе имеется атом хлора, тогда как у буметанида вместо него находится фенокси-группа. Присутствие свободной карбоксильной группы и замещенной аминогруппы напоминает строение фуросемида, что во многом сближает эти два диуретика по характеру и, возможно, механизму действия.
На собаках буметанид несколько превосходит по эффекту фуросемид. При этом экскреция хлора превышает натрийурез. При внутривенном введении подъем диуреза начинается сразу же и достигает максимума через 15–30 минут. При введении внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа. Интересно, что у крыс действие буметанида оказалось значительна слабее, в связи с его быстрой инактивацией у этих животных. Клубочковая фильтрация у собак изменяется незначительно, а почечный кровоток снижается. При введении внутрь за 6 ч выделяется 30–60% диуретика (в зависимости от дозы), а при внутривенном введении период полувыведения составил у собак всего 9,1 минут.