Внутривенные анестетики, снотворные, анальгетики
В фармакокинетике бензодиазепинов большую роль играют метаболические превращения препаратов. Биотрансформация этих соединений происходит в печени, и от ее скорости зависит общий клиренс большинства бензодиазепинов. В ряде случаев обменные превращения препаратов, не обладающих фармакологической активностью, приводят к образованию фармакологически действующих метаболитов. Результатом биотрансформации активных бензодиазепинов может быть возникновение активных метаболитов, эффект которых важен для суммарного фармакологического действия. В биотрансформации бензодиазепинов принимают участие два основных пути метаболизма - окислительно-восстановительные реакции и реакции сопряжения (конъюгации).
В соответствии с принятой в настоящее время классификацией производные бензодиазепина подразделяются на три группы в зависимости от периода полувыведения. К соединениям, характеризующимся длительной элиминацией (Т1/2бета более 24 ч), относятся хлозепид (хлордиазепоксид, элениум), диазепам (седуксен, реланиум, сибазон), мезапам (рудотель), нитразепам (эуноктин, родедорм). В группу препаратов со средней длительностью элиминации (Т1/2бета=5 - 24 ч) входят нозепам (оксазепам, тазепам) и проходивший в клиническую апробацию флунитразепам. Наконец, представителем препаратов с коротким периодом полувыведения (Г1/2бета менее 5 ч) является завоевавший популярность в западных странах мидазолам.
Наркотические анальгетики занимают важное место в арсенале средств, используемых в анестезиологии, что, естественно, повышает интерес к фармакокинетике этих препаратов. Изучение их действия осложняется рядом обстоятельств (многообразие путей введения, несовершенство методов определения концентрации анальгетиков и др.), что позволяет представить картину лишь ориентировочно. Мы сосредоточим основное внимание на внутривенном пути введения как наиболее целесообразном при использовании этих средств с целью анестезии.
Для иллюстрации кинетики анальгетиков выбраys наиболее популярные препараты - морфин и фентанил.
Определенные различия в фармакокинетике препаратов объясняются их жирорастворимостью. Обладающий высокой растворимостью в липидах фентанил быстро проникает через мембраны в ЦНС и столь же быстро ее покидает, что проявляется присущим этому анальгетику кратковременным эффектом. Морфин, будучи менее липофильным, проникает в ЦНС медленнее, хотя некоторые центральные проявления действия препарата (например, угнетение дыхания) становятся заметны почти сразу же после внутривенной болюсной инъекции. Вместе с тем хорошая растворимость фентанила в жирах (соотношение жир/плазма для фентанила составляет 35: 1, а для морфина только 0,8:
1) обусловливает его длительное депонирование в жировых депо, из которых он выделяется довольно медленно. В связи с этим он имеет относительно длительный период полуэлиминации (T1/2бета 2 - 5 ч).
Необходимо учитывать влияние на фармакокинетику наркотических анальгетиков еще одного фактора - ионизации. Будучи слабыми основаниями, они подвергаются заметной ионизации (морфин при рН 7,4 ионизирован на 23%, а фентанил - на 9%). Более высокая степень ионизации снижает жирорастворимость, уменьшает связывание с белками (свободная фракция морфина в плазме составляет 70%, а фентанила только 9%), влияет на распределение между плазмой и другими жидкостными секторами организма, уменьшает реабсорбцию в почках и этим способствует выделению части препарата в неизмененном виде. Однако влияние на фармакокинетику всех перечисленных физико-химических свойств анальгетиков в определенной степени ослабляется высоким объемом распределения (VD).
Биотрансформация наркотических анальгетиков в печени служит наиболее важным механизмом их элиминации, причем метаболиты выводятся главным образом почками. Так, конъюгация морфина с глюкуроновой кислотой обусловливает основной путь его метаболических превращений. Это соединение фармакологически мало активно и довольно легко выделяется почками. Однако при почечной недостаточности морфина глюкуронат накапливается в организме, может проникать и депонироваться в ЦНС и давать некоторый фармакологический эффект. В отличие от морфина метаболиты фентанила не обладают фармакологической активностью. Фентанил может быть использован без каких-либо последствий у больных с почечной недостаточностью.