Мышечные релаксанты
В целом их фармакокинетика подчиняется тем же механизмам, что и этот процесс у других лекарственных средств. Количество миорелаксанта, достигающее нервно-мышечного соединения, зависит от содержания свободной формы препарата в крови. Поскольку мышечные релаксанты вводят внутривенно, их концентрация в крови обусловлена дозой и скоростью введения, связыванием с белками, особенностями распределения и элиминации.
Элиминация мышечных релаксантов из организма происходит тремя основными путями. Дитилин - единственный мышечный релаксант, который почти полностью подвергается метаболической трансформации в плазме. Панкуроний метаболизируется частично. Тубокурарин полностью выделяется из организма неизмененным. Как неизмененные формы препаратов, так и их метаболиты элиминируются из организма через почки и с желчью. Существуют и другие малоизученные пути выделения мышечных релаксантов экзокринными железами (главным образом слюнными), депонирования в тканях.
На скорость накопления мышечных релаксантов в нервно-мышечном соединении влияет несколько факторов Кровоснабжение нервно-мышечного синапса существенно выше, чем мышц в целом. Переход миорелаксанта из кровотока в нервно-мышечное соединение почти не встречает сопротивления Наконец, достижение мышечным релаксантом постсинаптической мембраны и, возможно, двигательной пластинки требует только распределения во внеклеточном пространстве и не нуждается в прохождении через клеточную мембрану.
Быстрая а-фаза падения концентрации миорелаксанта в крови зависит главным образом от распределения его в тканях. Бета-фаза определяется в основном экскрецией препарата с мочой и желчью (для тубарина Т1/2 бета составляет 1,3-2,9 ч, для панкурония - 1,6-2,4 ч). Поскольку мышечные релаксанты высокоионизированы, они с трудом проникают через клеточные мембраны и поэтому имеют небольшой объем распределения (начальный VD равен 0,08 - 0,14 л/кг, а при достижении устойчивого состояния Vd составляет 0,2 - 0,45 л/кг). Клиренс панкурония достигает 1 - 1,9 мл/ (кг-мин), а тубокура-рина - 1,8-3,8 мл/ (кг - мин).
На клинический эффект мышечных релаксантов влияют такие фармакокинетические факторы, как экскреция с мочой (замедление экскреции при почечной недостаточности), элиминация и биотрансформация печенью (при печеночной недостаточности этот процесс может быть продолжительным), возраст (уменьшение клиренса панкурония из плазмы у пожилых людей и повышенная чувствительность новорожденных к тубокурарину), гипотермия (удлиняет действие антидеполяризующих релаксантов).
Фармакокинетика деполяризующих мышечных релаксантов, в частности дитилина, мало изучена. Хорошо известен лишь механизм биотрансформации препарата, псевдохолинэстераза вызывает его распад до сукцинилмонохолина, а затем до сукциновой кислоты и холина. Довольно широко распространено мнение, что нервно-мышечный блок, вызываемый дитилином, прекращается благодаря этому процессу метаболических превращений. Подобная точка зрения ошибочна. В действительности метаболическая трансформация препарата в плазме определяет лишь его количество, которое достигает нервно-мышечного соединения. Прекращение нервно-мышечной блокады происходит главным образом благодаря вымыванию дитилина из нервно-мышечного соединения. Короткое парализующее действие этого миорелаксанта обусловлено быстрым исчезновением его из плазмы в результате как биотрансформации, так и перехода во внесосудистое пространство. Выделение дитилина с мочой составляет менее 10% введенной дозы и мало влияет на кинетику элиминации.