Клиническая фармакогенетика
Клиническая фармакогенетика — новое направление в клинической фармакологии, изучающее генетически детерминированные реакции больного человека на лекарственные средства, имеющие существенное клиническое значение. Основные задачи клинической фармакогенетики: определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний,' в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств; разработка доступных методов выявления лиц — носителей атипичных ферментов, которые прямо или косвенно влияют ни фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.
Важной проблемой клинической фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей к лекарственным средствам в зависимости от генотипа. Известно, что больные в разной степени реагируют на лекарственные препараты. Специальные исследования показали, что индивидуальная чувствительность ко многим лекарствам колеблется В больших пределах: например, к дикумарину — в 10—13 раз, к бута-диону — в 6—7 раз, к антипирину —в 3—5 раз, к фторотану — в 4 раза. При приеме нортриптилина по 0,025 г 3 раза в день концентрация его в плазме различных индивидов колеблется от 12 до 250 мг/л.
При лечении дифенином больных эпилепсией концентрация его в плазме может превышать терапевтическую, вследствие чего возникают побочные реакции и осложнения: при уровне 20—30 мг/л— нистагм, 30—40 мг/л атаксия, 40—60 мг/л — психические нарушения. С другой стороны, если концентрация препарата не превышает 5—10 мг/л, лечение эпилепсии дифенином малоэффективно или неэффективно. Лишь при уровне дифенина 15—20 мг/л лечение достаточно результативно и неопасно. Это характерно и для других лекарственных средств.
В результате специально проведенных фармакологических исследований установлено, что ведущую роль в действии лекарственных веществ играют генетические факторы. Период полувыведения лекарств из плазмы колеблется у различных индивидов в больших пределах. Эти различия несколько меньше выражены у двуяйцевых близнецов одной и той же пары и практически отсутствуют у однояйцевых близнецов.
Существуют многочисленные доказательства того, что очень часто различия в чувствительности людей к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетически обусловленных различий в активности ферментов, обеспечивающих этот процесс. При высокой активности ферментов метаболизм соответствующих лекарственных веществ происходит быстро, поэтому содержание их в крови, органах и тканях может не достигать терапевтического уровня, и наоборот. Наряду с этим могут иметь значение и генетические факторы, обеспечивающие всасывание и распределение лекарств в организме, как и чувствительность рецепторов органов-мишеней к ним.
Выяснение сущности индивидуальной чувствительности людей к лекарственным препаратам необходимо для определения оптимальных доз любого лекарственного средства для каждого больного и составления индивидуальных программ высокоэффективной безопасной фармакотерапии. С этой целью определяют время полувыведения лекарства из плазмы при однократном его назначении, величины устойчивой (равновесной) концентрации при курсовом лечении и др. Внедрение таких приемов в клиническую практику будет способствовать ранней коррекции доз и способов назначения лекарственных средств, особенно сильнодействующих и потенциально токсичных, в частности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных, многих психотропных, антидиабетических препаратов для внутреннего применения.