Клиническая фармакогенетика
К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых резко возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность определенных лекарственных препаратов, относятся: наследственная недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия, недостаточность гидроксилаз печени смешанного типа, недостаточность гипоксантин фосфорибозилтрансферзы и семейная вегетативная дис функция (сидром Райли ― Дея).
У лиц с недостаточностью бутирилхолинэстеразы резко возрастает чуствительность к дитилину и другим эфирам холина в связи с замедлением их метаболизма. Вследствие этого миопаралитическое действие дитилииа удлиняется во много раз, особенно у лиц с генотипами , тем более . При этой наследственной патологии менее интенсивен метаболизм кислоты ацетилсалициловой и новокаина, что, впрочем, существенно не отражается на их действии.
При наличии наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов и фенацетина. Вследствие снижения интенсивности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений: головокружением, возбуждением, лихорадкой, нистагмом, тремором, атаксией; возможен полиневрит. Из-за торможения гидроксилирования непрямых антикоагулянтов (дикумарина, неодикумарина, варфарина) резко возрастает их влияние на свертывание крови, наблюдаются кровоизлиния в головной мозг, пищеварительный аппарат и др. При наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа в место диэтилирования фенацетина происходит его гидроксилирование и образование метаболитов с высоким метгемоглобинобразующим потенциалом. Возникает метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.
При недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, наблюдаемой примерно у 0,5 % больных подагрой и у больных синдромом Леша — Найхана, нарушаются пуриновый обмен и метаболизм аллопу-ринола, Маркаптопурина и азатиоприна. В случае лечения таких больных аллопуринолом возможно образование ксантиновых камней. При повторном приеме этого средства концентрация его в организме нарастает до уровня, при котором подавляется активность ксантиноксидазы. В .связи с этим тормозится окисление ксантина, содержание его нарастает вплоть до выпадания в осадок и образования ксанти-новызб|йсамней. В свою очередь, лечение больных с недостаточностью гипоксантин фосфорибозилтрансферазы меркаптопурином или азатиоприном эффекта не дает, так как они не превращаются в фармакологически активные метаболиты.
При фенилкетонурии, характеризующейся недостаточностью фенилаланингидроксилазы, метаболизм лекарственных средств не нарушается, но резко возрастает чувствительность адренорецепторов сосудов к адреналину и норадреналину. Вследствие этого действие катехолами-нов, особенно при введении в вену, увеличивается в 2—3 раза. Резко возрастает чувствительность больных с синдромом Райли—Дея к фторотану, метоксифлурану и метахолину, что проявляется побочными реакциями вегетативной нервной системы, для предупреждения или устранения которых назначают инъекции атропина или пропранолола, В связи с увеличением чувствительности организма при указанных наследственных заболеваниях соответствующие лекарственные препараты противопоказаны или назначаются в уменьшенных дозах. Недопустимо применение дитилина при недостаточности сывороточной бутирилхолинэстеразы, непрямых антикоагулянтов и фенацетина — при недостаточности гидроксилаз печени, аллопуринола — при недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, фторотана, метоксифлу-рана и метахолина — при синдроме Райли—Дея. Нецелесообразно назначать меркаптопурин и азатиоприн при недостаточности гипоксан-тин фосфорибозилтрансферазы. Дозы дифенина при недостаточности гидроксилаз смешанного типа действия, а адреналина и нора дрена ли» на — при фенилкетонурии следует уменьшать.